PPAR: Receptores y agonistas. ¿El futuro de la terapia en dermatología?

Autores: Luisa Elena Montilla Calderón, Elizabeth Ball de Picón, Ana María Sáenz

Fuente: https://www.medigraphic.com/

Introducción

Los receptores activados por proliferadores de peroxisoma (PPAR) son factores de transcripción activados por ligandos que pertenecen a la superfamilia de receptores hormonales nucleares, que incluye receptores de retinoides, receptor de retinoide A (RAR), receptor de retinoide X (RXR), receptor
de glucocorticoides (GR), receptores hepáticos X (LXR) y el receptor pregnano X (PXR)(Figura 1).

Los PPAR fueron identificados por primeravez en 1990 por Issemann y Green. Posteriormente, se describieron tres subtipos distintos de PPAR, PPAR alfa (PPARα), PPAR beta/delta (también conocido como PPARβ o PPARδ) y PPAR gamma (PPARγ).

Estructura y función

Los PPAR muestran un dominio de unión al ADN (DBD) en el N-terminal y un dominio de unión del ligando (LBD) en el C-terminal, separados ambos por una región bisagra que actúa como un sitio de acoplamiento para los cofactores. Las tres isoformas de PPAR exhiben un 80% de homología y tienden a diferenciarse en el LBD, lo que confirma su diferente respuesta a varios ligandos.

Todos los subtipos son activados por ligandos endógenos y exógenos (sintéticos). Después de su unión a ligandos, los PPAR experimentan un cambio conformacional que causa la translocación al núcleo y la heterodimerización con el RXR. La unión del ligando facilita la unión al ADN. El heterodímero PPAR-RXR se une a una porción de ADN en la región promotora de los genes diana, llamado elemento de respuesta del proliferador de peroxisoma (PPRE), que modula la expresión de varios genes implicados en diferentes procesos fisiológicos o patológicos (Figura 1).
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Las funciones de PPAR también dependen de la unión con diferentes coactivadores y proteínas correpresoras.

Debido a la importancia de estos receptores en la regulación de la energía y el metabolismo de los lípidos, un extenso repertorio de ligandos sintéticos
está disponible en las compañías farmacéuticas. Se han desarrollado ligandos sintéticos tales como hipolipemiantes y fármacos que sensibilizan la insulina, y algunos están aprobados para el tratamiento de trastornos lipídicos y diabetes, los más destacados son los fibratos activadores de PPARα y las tiazolidinedionas (TDZ) o glitazonas activadoras de PPARγ (troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona). El uso de los compuestos activadores de PPAR es de gran interés en la terapia dermatológica, tanto a través de las rutas tópicas como sistémicas.

Durante los últimos 15 años, la investigación sobre el papel de los PPAR en la piel ha descubierto efectos considerables en la homeostasis epidérmica y la inflamación.

Localización de PPAR en la piel

PPARα y PPARγ se expresan preferentemente en la epidermis suprabasal (queratinocitos diferenciados), mientras que PPARβ/δ está presente en toda la epidermis. El epitelio del folículo piloso humano expresa todos los isotipos PPAR con una relación inversa entre la expresión de PPARα y PPARγ y el marcador de células progenitoras epidérmicas Tcf3.

Por otro lado, en las glándulas sebáceas cultivadas se observó el ARNm y la proteína nuclear de todos los isotipos PPAR. Por otra parte, aunque hay escasa expresión de PPAR en la dermis in vivo, se ha informado de la expresión constitutiva de PPARγ en fibroblastos cultivados. Los tres isotipos de PPAR se expresan en las poblaciones de células dendríticas de la epidermis (melanocitos humanos y células de Langerhans epidérmicas inmaduras), así como en linfocitos T y B en ratones y humanos. El hecho de que los PPAR no sólo se expresen en los queratinocitos, sino también en las células inmunes cutáneas, sugiere un perfil farmacológico favorable. Esta información proporciona pistas importantes sobre la función fisiológica de PPAR en la piel. Como se describe a continuación, los PPAR desempeñan un papel importante en la regulación de la inflamación, las respuestas inmunológicas, la proliferación celular, la diferenciación
celular y la apoptosis.

Si desea leer el artículo completo:

https://www.medigraphic.com/pdfs/cutanea/mc-2019/mc191c.pdf

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