Autores: Pizarro-Galleguillos Benjamín, Óscar Waissbluth, Álvaro Cavieres, Pablo R Moya, M. Leonor Bustamante
Fuente: http://sonepsyn.cl/
Introducción
La esquizofrenia (EQZ) es una entidad clínica altamente heterogénea y una mejor caracterización de esta heterogeneidad es necesaria para progresar en la investigación respecto a sus mecanismos causales y posibles tratamientos [1]. Una de las variables que presenta importantes diferencias entre los pacientes es la respuesta a tratamiento. Los mecanismos de por qué algunos pacientes presentan síntomas que no mejoran con el tratamiento habitual no están claros, pero varias líneas de evidencia sugieren que podrían representar un subgrupo neurobiológicamente distinto de la enfermedad [1], [2]; Mientras la mayoría de los pacientes con EQZ responden al tratamiento con antipsicóticos (AP) de primera o segunda generación, hasta un tercio de ellos no responden y son caracterizados como resistentes a tratamiento con un rango de valores reportados de 13-43% [3]–[5]. Una importante limitación a
la interpretación de estos datos es que no hay consenso en la definición de EQZ resistente al tratamiento (ERT), existiendo diversas definiciones
[6]–[8]. A continuación, presentaremos una revisión de diferentes propuestas de definición de EQZ resistente, discutiendo las implicancias de ellas para la toma de decisiones clínicas y para la investigación acerca de la neurobiología de la enfermedad.
Esquizofrenia resistente a tratamiento
Una de las primeras definiciones operacionales de resistencia a tratamiento fue propuesta el año 1988, cuando John Kane et al, demostraron la eficacia de la Clozapina en casos de EQZ que no respondían al tratamiento convencional, la que definieron como la ausencia de respuesta satisfactoria según los puntajes en escalas como BPRS –Brief Psychiatric Rating Scale- y CGI –Clinical Global Impression Scale-, luego de tres ensayos terapéuticos, entendidos éstos como tres antipsicóticos a dosis plenas, y tomando como referencia 400-600 mg de clorpromazina
En general, distintas definiciones posteriores se han realizado sobre tres variables principales: indicadores de mejoría por escalas clínicas, número de fármacos ensayados y sus dosis, y el tiempo de tratamiento [6]–[8], [10]. La tabla 1 presenta un resumen de varias propuestas, detallando los criterios asignados a cada variable.
Al cabo de tres décadas de discusión sobre ERT, persisten significativas controversias entre las diferentes propuestas, revisadas Suzuki [7] ,primero, que no han demostrado consistencia respecto a la dosis y duración de los ensayos con AP, que varían entre 4 a 6 semanas y con dosis equivalentes a 400-1000 mg de Clorpromazina diarias; por otra parte, que se basan en la medición de los síntomas positivos sin incorporar variables funcionales ni cognitivas de forma
operacionalizada.
Tratamiento de la Esquizofrenia resistente con Clozapina.
A pesar de los diferentes criterios en la definición de ERT, la mayoría de las principales guías clínicas concuerdan en el uso de Clozapina como fármaco de primera línea frente a la resistencia ([12], [13], [15]–[19]. La Clozapina (3-cloro-6-(4-metilpiperazin-1-yl)-11H-benzo[b][1,4]benzodiazepina) ) pertenece a la clase de las dibenzodiazepinas tricíclicas. Clozapina es un agonista inverso de receptores de serotonina tipo 2 (5-HT2A y 5-HT2C) [20]y antagonista de receptores de dopamina tipo 2 (D2, aunque con efecto débil), adrenérgicos 1 y 2 e histaminérgicos H1. La acción de clozapina más allá de aquella sobre receptores de dopamina y serotonina puede explicar otros efectos terapéuticos y secundarios: su antagonismo de receptores muscarínicos M1-5 puede explicar sus efectos anticolinérgicos; la somnolencia observada con clozapina puede explicarse por su antagonismo sobre receptores de histamina H1 , y el antagonismo de receptores adrenérgicos a1 explicaría la hipotensión ortostática observada con clozapina.[21]. A diferencia de otros neurolépticos, clozapina tendría menos efectos extra-piramidales. Sin embargo, desde su implementación, se han descrito alteraciones hematológicas importantes tales como agranulocitosis. Por este motivo, a partir de 1975 fue retirada en varios países y se mantuvo fuera del mercado y sin financiamiento para la realización de estudios clínicos por más de una década. Más adelante, se permitió su uso solamente en caso de pacientes cuidadosamente seleccionados, incluyendo casos de ERT o síntomas extra piramidales severos[24]. Al asociársele un protocolo de vigilancia de efectos hematológicos, disminuyó significativamente la frecuencia de agranulocitosis y la mortalidad por esta causa[9] La evidencia que sustenta el uso de Clozapina como el fármaco de elección en las ERT se remonta al ya clásico estudio de Kane en 1988[5]. En este estudio se realizó un ensayo clínico multicéntrico que incluyó 268 pacientes de 16 centros diferentes, en el que se comparó de forma doble-ciego clorpromazina contra Clozapina en ERT que no había respondido a 3 clases distintas de neurolépticos[9].
El estudio demostró que un 30% de los pacientes con ERT respondió a Clozapina v/s solo un 4 % que lo hizo con clorpromazina, utilizando el BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale), CGI (Clinical Global Impression Scale) y NOBS (Nurse observations calefor inpatient evolution), incluyendo síntomas positivos
y negativos[9]. Este estudio tenía como antecedentes trabajos previos que mostraban un efecto superior de Clozapina frente otros antipsicóticos, particularmente en pacientes con enfermedades de curso más severo[25], [26], pero la importancia de Kane fue tal que sirvió para que la Clozapina fuese puesta de nuevo en el mercado por la FDA en 1989, con la indicación de usarse en pacientes con ERT[24]. Más recientemente, otros protocolos han corroborado estas observaciones entre ellos, CATIE, INTERSEP Y CUTLASS 2, siendo el estudio CATIE el segundo estudio pivotal para avalar el uso de Clozapina, tras el de Kane[24], [27]. En 1999, el National Institute of Mental Health de EEUU, al notar que un importante número de estudios sobre nuevos antipsicóticos provenía de ensayos financiados por la industria farmacéutica, contactó al Dr. Jeffrey Lieberman para realizar un gran ensayo multicéntrico para evaluar eficacia
y tolerabilidad de estos fármacos en condiciones terapéuticas más representativas[24]. El estudio CATIE se diseñó en una primera fase para comparar Perfenazina contra nuevos antipsicóticos de manera randomizada y doble ciega. Posteriormente, en una segunda fase aquellos pacientes resistentes fueron randomizados aleatoriamente con Clozapina como alternativa en una rama abierta, versus tratamiento doble ciego con Olanzapina, Quetiapina o Risperidona[28]. Entre varios hallazgos, uno de ellos confirmaba a la Clozapina como la droga más efectiva para individuos con pobre respuesta a ensayos
previos con otros antipsicóticos, a pesar de estar asociada a efectos adversos serios, tales como el aumento de peso y complicaciones metabólicas, y aun cuando la disminución en los síntomas medidos por medio de PANSS fueron modestos[28]. Por otra parte, con respecto a otros dominios funcionales, los datos de este estudio muestran que ninguno de los tratamientos produce una mejoría significativa en los síntomas cognitivos ni en la calidad de vida
A pesar de la robusta evidencia de grandes estudios observacionales y de estudios de rama abierta que han apoyado el uso de Clozapina como Gold Standard en ERT, actualmente existe cierta controversia en torno a su efectividad debido a que el 2016 se publicaron dos trabajos con evidencia contradictoria[31]. Por un lado, un Network Metanalysis publicado por Samara et al, 2016[32] solo demostró beneficios pequeños de Clozapina, Olanzapina y Risperidona en síntomas generales en ERT, sin un beneficio claro de Clozapina sobre otros AP. Por otra parte, un segundo Meta-análisis publicado por Siskind et al, 2016[33], demostró superioridad de Clozapina versus el resto de AP de 1º y 2º Generación, para reducción de síntomas positivos en el corto y largo plazo en ERT, además de demostrar que mayor severidad inicial se correlacionaba con mejor respuesta a Clozapina. Sin perjuicio de lo anterior, como Taylor 2017[31], señala, aún con estos resultados contradictorios, 30 años de evidenciaacumulada, aún sustentan el uso de Clozapina como Gold standard en ERT. Interesantemente, Taylor recalca, que las diferencias obtenidas en estos meta- análisis podrían corresponder a diferencias etodológicas,
particularmente debido a la heterogeneidad en las definiciones de ERT utilizadas, destacando así la importancia de adoptar criterios similares para su definición.
Resistencia y Pronóstico
La EQZ es una enfermedad crónica, en donde hasta el 80-90% de los pacientes presentaran algún tipo de disfunción social o laboral persistente[34]. En ese sentido, la EQZ presenta un curso episódico con recaídas que pueden tener una severidad variable. Sin perjuicio de lo anterior, La EQZ es una enfermedad crónica, en donde hasta el 80-90% de los pacientes presentaran algún tipo de disfunción social o laboral persistente[34]. Considerando esto, algunos autores han usado la cronicidad como un marcador de resistencia, definido como el número de hospitalizaciones o la existencia de hospitalizaciones
prolongadas[4]. En relación a las recaídas, un estudio reciente de Kesserwani kadra et. Al[35] que incluyó 3651 individuos encontró asociación del uso de Clozapina y una disminución de re hospitalizaciones comparándolos con quienes usaban otros AP en monoterapia. Esto se sostuvo aun encontrándose
los pacientes que fueron tratados con Clozapina más gravemente enfermos, con un estado funcional más deficiente y una psicopatología más grave al inicio de la prescripción. Considerar la tasa de recaídas tiene un impacto económico, como observaron Kennedy et. al[36]. quienes mostraron que
del costo de la EQZ en EEUU fue de 34 mil millones de dólares anuales en costos médicos, considerando un costo anual por paciente entre 15500 y 22300 dólares por paciente, el cual se triplica en el caso de la ERT
Si desea leer el artículo completo:
http://sonepsyn.cl/revneuro/octubre_diciembre2019/neuro_psqui.pdf
- [A. L. Gillespie, R. Samanaite, J. Mill, A. Egerton, and J. H. MacCabe, “Is treatment-resistant schizophrenia categorically distinct from treatment-responsive
- schizophrenia? A systematic review,” BMC Psychiatry, 2017.
- J. Lee et al., “Subtyping schizophrenia by treatment response: Antipsychotic development and the central role of positive symptoms,” Canadian Journal
- of Psychiatry. 2015.
- L. B. Dixon, A. F. Lehman, and J. Levine, “Conventional antipsychotic medications for schizophrenia.,” Schizophr. Bull., vol. 21, no. 4, pp. 567–77, 1995.
- H. Elkis, “Treatment-Resistant Schizophrenia,” Psychiatr. Clin. North Am., vol. 30, no. 3, pp. 511–533, 2007.
- M. Herrera-Estrella and K. Luna, “Clozapina: una revisión,” Psiquiatr. Biol., vol. 23, no. 3, pp. 87–92, 2016.
- A. Barquero-Madrigal, “Esquizofrenia resistente al tratamiento: ¿hemos tomado una decisión? Treatment-resistant schizophrenia: have we made a decision?,” vol. 55, no. 2, pp. 85–92, 2017.
- T. Suzuki et al., “Defining treatment-resistant schizophrenia and response to antipsychotics: A review and recommendation,” Psychiatry Res., vol. 197, no. 1–2, pp. 1–6, 2012.
- O. Agid, A. Board, C. J. Johnson, E. Lilly, U. S. Company, and E. L. Canada, “Treatment resistant schizophrenia : Treatment Response and Resistance in Psychosis ( TRRIP ) working group consensus guidelines on diagnosis and terminology,” vol. 174, no. 666, pp. 216–229, 2018.
- J. Kane, “Clozapine for the Treatment-Resistant Schizophrenic,” Arch. Gen. Psychiatry, vol. 45, no. 9, p. 789, 1988.
- T. Suzuki et al., “Treatment resistant schizophrenia and response to antipsychotics: A review,” Schizophr. Res., vol. 133, no. 1–3, pp. 54–62, 2011.
- J. Kreyenbuhl, R. W. Buchanan, F. B. Dickerson, and L. B. Dixon, “The schizophrenia patient outcomes research team (PORT): Updated treatment recommendations 2009,” Schizophrenia Bulletin. 2010.
- L. B. Dixon and D. O. Perkins, “Treatment of Patients With Schizophrenia Second Edition,” Am. Psychiatr. Assoc., no. February, pp. 1–184, 2010.
- European Medicines Agency, “Guideline on clinical investigation of medicinal products, including depot preparations in the treatment of schizophrenia,” vol. 44, no. September, pp. 1–24, 2012.
